Down sendromu (DS) nun genetik temeli 21. kromozomun trizomisidir. Bu hastalığın primatlarda 30-50 milyon yıldır tehdit ettiği bilinmektedir. O zamanlarda insan ile ortak atayı paylaşan eski dünya maymunları yeni dünya maymunlarından evrimsel süreçte ayrılmışlardı. Yeni dünya maymunlarında atalardan kalma 21. kromozom çok daha büyük, daha fazla gen içermekte ve trizomik olursa (3 kopya) muhtemelen fatal seyretmekteydi. İnsanda ise 21. kromozom en küçük kromozomdur ve bu durum aslında trizomi 21’in evrimsel süreçte devam edebilmesini açıklamaktadır. Nasıl bir mekanizma ile ekstra 21. kromozomun Down fenotipine sebep olduğu sorusu yıllarca cevapsız kalmıştır. Down sendromu, 21. kromozomun sadece bir parçasının trizomisi ile de oluşabilmektedir. Bu gözlem down sendromu fenotipine sebep olan bölgenin 21. kromozomun distal uzun kolunda olduğunu göstermektedir. Kromozom 21 in uzun kolunun farklı kısımlarının transloke olduğu vaka sunumlarında belirtilen kısmı veya komple DS fenotipi DS için kritik bir bölge (DSCR) bulunduğu fikrinin ortaya atılmasına yol açmıştır. Ancak bu bölge bulunamamıştı.
1971 yılında DS ile Alzheimer demansı arasında kuvvetli bir ilişki tespit edildi. Daha Alzheimer demansının karakteristiği olan sonra amyliod plaklar ve nörofibriler yumakların 40 yaşının üzerindeki hemen tüm DS lu bireylerde bulunduğu gösterildi. Daha sonra insandaki kromozom 21 in faredeki karşılığı olan 16. kromozom trisomik olduğunda farede Down sendromuna benzer yüz anormallikleri, öğrenme defektleri ve beyin yapısında değişimler izlendi. Tüm bu gelişmeler bile altta yatan mekanizmayı açıklamaya yetmedi, ta ki 5 sene öncesine kadar. Son 5 yıl içinde 21. kromozom üzerinde 450’den fazla gen tanımlandı. Bunlardan özellikle 2 tanesi DSCR içinde yer alıyordu; iki yönlü spefisik (dual-specificity tyrosine-regulated protein kinase 1 (DYRK1A) ve DSCR1. DYRK1A özellikle hipokampus, serebral korteks, serebellum ve kalpte bulunmaktadır. Bu bölgeler DS den etkilenmekte ve fetal DS de aşırı eksprese (over expression) olmaktadır. DYRK1A yi aşırı ekspreseeden farede hafıza ve öğrenme defektleri görülmektedir. Üstelik DYRK1A ta olarakbilinen ve Alzheimer demansındaki amyloid oluşumunu başlatan proteinide fosforile etmektedir. DSCR1 Alzhemier hastalarında aşırı ekprese edilmekte ve DS hastalarında sinaps anormallikleri izlenmektedir. DYRK1A ve DSCR1 sinerjistik bir etkiyle bir transkripsiyon faktörü olan ve merkezi sinir sistemi gelişiminde kritik bir rol oynayan NFATc’yi regüle etmektedir.
İlginç olarak DYRK1A için trizomik olan fare doğumdan erişkin evreye kadar yeşil çay ile beslendiğinde (yeşil çay polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) maddesi içerir ve DYRK1A’ı inhibe eder) bu farelerin beyin yapısı ve öğrenme yetenekleri normal fareler gibi olmuştur. Bir başka çalışmada Alzheimer tedavisinde hale hazırda kullanılmakta olan mamatine maddesi bu trizomik farede DYRK1A aşırı ekpresyonunun neden olduğu hippokampal öğrenme defektini düzeltmiştir. DSCR1 trizomisinin ise önemli bir özelliği daha vardır. DS lu bireylerde lösemiler normal popülasyondan daha sık görülürken, solid tümörler daha az izlenmektedir. DSCR1 in ekpresyonu arttıkça vasküler endotelyal büyümeyi süprese etmektedir ve farede DSCR1 aşırı ekprese edildiğinde tümör büyümesini baskılanmaktadır. Up-regüle edilen DYRK1A ve DSCR1 sinerjistik etki ile tümör anjiogenezinin daha da baskılamaktadır. Bu sonuçlar Down sendromunda daha az oranda görülen solid tümör görülmesinin altında yatan sebebin inhibe edilmiş anjiogenez olabileceğini göstermektedir. Tüm bu sonuçlar Down sendromulu bireylerin beyin fonksiyonlarında iyileştirme umutlarını yeşertmektedir.
