Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların tedavisindeki gelişmeler ne yazık ki yavaştır. İmplantasyon ve erken gebeliğin devamında rol alan moleküler ve subsellüler mekanizmalar hakkındaki bilgilerde hızlı bir ilerleme olsa da, bu bilgilerin TGK’nın önlenmesi için genişletilmesi gecikmiştir. Bu kısıtlılıklara ek olarak, TGK’nın çoğu sebebinin tedavisindeki gelişmeler çeşitli faktörlerle engellenmiştir. Durumun kendisi tutarlı olarak tanımlanmamıştır. Bu nedenle, TGK olan hastaları kapsayan klinik deneylerin sonuçlarının karşılaştırılması ve değerlendirilmesi sıklıkla hemen hemen imkansızdır. Deney modelleri, mantıklı olmaması, uygun kontrollerin olmaması ve bildirilen verilerden mantıklı sonuçlar çıkarabilmeyi kısıtlayan kötü istatiksel analizler nedeniyle, sıklıkla standartların altındadır. Son olarak, epidemiyolojik veriler göstermektedir ki, aslında, TGK hikayesi olan çoğu hastanın sonraki gebelikleri başarılı olacaktır (7). Bu sebepler ile, az sayıda istisna dışında, TGK için çoğu tedavi deneysel olarak düşünülmelidir. Daha ileriki çalışma tamamlanana kadar bu tedavileri kapsayan protokoller, sadece aydınlatılmış onam alınarak ve iyi tasarlanmış, çift-kör, plasebo kontrollü klinik deneyler şeklinde uygulanmalıdır.
Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalar için halen var olan yaygın terapötik seçenekler, donör oosit ya da spermi kullanımını, preimplantasyon genetik tanı kullanımını, antitrombotik müdahaleleri, anatomik anomalilerin onarımını, endokrin bozuklukların düzeltilmesini, enfeksiyonların tedavisini ve çeşitli immunolojik müdahaleleri ve ilaç tedavilerini içerir. Psikolojik danışma ve destek tüm hastalar için önerilir.
Genetik Anomaliler
Yeni kanıtlar göstermektedir ki, üç ya da daha fazla spontan gebelik kaybı hikayesi olan kadınlarda, sonraki gebelik kaybının %58 kromozomal anomali riski vardır (15). 35 yaş ve üzerinde olan tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlar arasında anöploidi oranı oldukça yüksektir(8). Kromozomal anomaliler arasında da otozomal trizomilerin major sebep olduğu tanımlanmıştır. Bir çok çalışmada trizomiler için en önemli risk faktörünün yaş faktörü olduğu gösterilmiştir.Trizomiden dolayı tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalar için bir çok seçenek vardır. İlki hiçbir medikal tedavi yapılmadan bu anomaliler sporadik ve tekrarlamayacak olarak kabul edilir. Bir çok çalışmadada bu hastaların canlı bebek doğurmayı başardıkları gösterilmiştir(13,346). İkincisi PGD veya preimplantasyon danışmanlık alınmasını içerir, üçüncüsü de donor gamet kullanımını içerir.
Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların konseptusları arasında kromozomal anomali insidansı bu kadar fazla ise, açıklanamayan TGK olan hastaların hepsi için preimplantasyon genetik tanıyı da içeren yardımlı üreme teknolojileri kullanımının gerekli olabileceği tartışılabilir. Preimplantasyon genetik tanı in vitro–matür embryodan tek bir hücrenin alınmasını içerir. Belirgin kromozomal anomalileri ya da özel genetik hastalıkların (kistik fibrozis, vb.) varlığını dışlamak için bu hücreye genetik testler yapılabilir. Genetik anomali tanısı konulan embriyolar uterin kaviteye yerleştirilmez. Genetik olarak normal olduğu gösterilenlerin uterusa transfer için uygun olduğu düşünülür. Bu nedenle, preimplantasyon genetik tanı kullanımı, genetik sebepten kaynaklanan gebelik kaybı insidansını dramatik olarak azaltma potansiyeline sahiptir. Bilinen kalıtsal genetik bozukluğu (kistik fibrozis, X’e bağlı bozukluklar, vb.) olan hastalarda preimplantasyon genetik tanı kullanımı şimdilerde yaygındır.
Tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi olan kadınlarda kayıp hikayesi olmayanlara göre anöploid embriyo insidansı daha yüksektir (347-357). Bu nedenle, TGK son zamanlarda preimplantasyon genetik tanı ile in vitro fertilizasyon kullanımı için mantıklı bir endikasyon olarak düşünülmektedir. Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların tedavisinde bu tekniğin etkinliği araştırılmaya devam etmektedir (355,356).
Tekrarlayan gebelik kaybı ve genetik faktörlü hastalara üçüncü yaklaşım özellikle homolog kromozomları içeren Robertsonian translokasyonlarla ilişkilidir. Bu hastalarda genetik anomali her zaman embryonik anöploidi ile sonuçlanır. Bu nedenle, etkilenen partnere bağlı olarak donör oositi ya da donör spermi kullanımı önerilir. Tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi olan hastalarda donör gametlerinin kullanımının, böyle bir hikayesi olmayan eşlenmiş hastalardaki kullanımı kadar etkili olduğu gösterilmiştir (358). Tüm durumlarda, genetik danışmanlık gereklidir.
Anatomik Anomaliler
Histeroskopik rezeksiyon, submüköz leiomyomlar, intrauterin adezyonlar ve intrauterin septa için en iyi tedavi yöntemidir. Bu yaklaşım, reprodüktif sonuçlar açısından etkinliği korurken, postoperatif sekeli sınırlar görünmektedir (72,76,77,358-362). Cerrahinin kullanımı, DES maruziyeti, hipoplastik uteri ve komplike septal anomalili hastalara bile güvenle uygulanabilir (76,77,363). Tipik olarak ameliyathanede, genel anestezi kullanılarak, sıklıkla laparoskopi klavuzluğunda yapılan standart histeroskopik metroplastiyi geliştirme girişimleri araştırılmaktadır. Ultrasonografi eşliğinde transservikal metroplasti güvenli ve etkin olduğu bildirilmiştir (359). Floroskopi eşliğinde septum rezeksiyonunu içeren ambulatuar, ofis tabanlı işlemler diğer seçeneklerdir (360).
Servikal yetmezliğe bağlı kayıp hikayesi olan hastalarda, servikal serklaj yerleştirilmesi endikedir. Bu işlem genellikle fetal viabilitenin gösterilmesinden sonra ikinci trimester başında uygulanır. Servikal serklaj DES’e bağlı uterin anomalisi olan kadınlar için primer girişim olarak düşünülmelidir.
Endokrin Bozukluklar
Bazı araştırmacılar, ovulasyon indüksiyonunun daha sağlıklı oositlerle ilişkili olduğu hipotezine dayanarak, TGK tedavisi için ovulasyon indüksiyonu kullanımını önermiştir (361,362). Daha sağlıklı oositler, sonuçta luteal faz yetmezliği insidansını azaltabilir, bu da gebeliğin devamında iyileşme ile sonuçlanır. Bu yaklaşım kabaca implantasyon ve erken gebeliğin devamında rol alan mekanizmaları basitleştirir. Açıklanamayan TGK tedavisi için ampirik ovulasyon indüksiyonu kullanımına dikkatle bakılmalıdır çünkü küçük çalışmalardan elde edilen yeni kanıtlar bu kullanımın etkili olmadığını göstermektedir (361). Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların bazı alt gruplarında ovulasyon indüksiyonunun kullanımı yararlı olabilir. Örneğin, ovulasyon indüksiyonu ile folikülogenezi uyarmak ya da progesteron ile luteal faz desteği, luteal faz yetmezliği olan kadınlar için düşünülmelidir. Bununla birlikte, bu tedavilerin etkinliği doğrulanmamıştır (363). Ovulasyon indüksiyonu ayrıca hiperandrojenik ve özellikle gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti tedavisi ile pituiter desensitizasyonu takiben LH hipersekresyon bozuklukları olan kadınlar için de faydalı olabilir (112). Bu teadvi de çelişkilidir; bugüne kadarki tek geniş, prospektif, randomize kontrollü çalışmanın bulgularına göre, ne gebelik öncesi pituiter baskılanmanın ne de luteal faz progesteron desteğinin terapotik etkinliği yoktur (364).
Polikistik over sendromu, hiperandrojenizm, hiperinsulinemi ve TGK arasındaki ilişkiye dayanarak, PCOS varlığında meydana gelen TGK’nin tedavisinde insulin duyarlılaştırıcı ajanların kullanımına destek artmaktadır(89-92). Fakat daha ileri alışmalara ihtiyaç vardır (365,366). Aşikar diabetes mellitusu olan kadınlarda gebelik öncesi glisemik kontrol özellikle önemli olabilir (93,95)). Hipotiroidizm vakalarında Sintiroid ile tiroid hormonu replasmanı yardımcı olabilir. Antitroid antikor pozitifliği olan ötroid ve hatta TSH düzeyi 2.5-5 mIU/L olan tüm ötiroid tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda da tiroid hormon tedavisinin yararlı olabileceğini gösteren veriler mevcuttur (98-100,272). Tekrarlayan düşüklerin tıbbi yönetiminde tiroid ya da prolaktin bozukluğu olmayan kadınlarda tiroid medikasyonu ya da bromokriptinin yeri yoktur.
Enfeksiyonlar
Ampirik antibiyotik tedavisi, etkinliğinin kanıtlanmış olmamasına rağmen, tekrarlayan abortu olan çiftlerde kullanılmıştır. Enfeksiyöz faktörler için ayrıntılı testler ve terapotik müdahalelerin kullanımı, immün sistemi baskılanmış hastalar dışında ya da özel bir enfeksiyon varlığı ortaya konmadı sürece doğrulanmamıştır (113). Enfeksiyöz bir organizmanın tanımlandığı vakalarda, iki partnere de uygun antibiyotik verilmelidir, tedavi sonrası konsepsiyondan önce, enfeksiyöz ajanın eradikasyonunu doğrulamak için kültür alınmalıdır.
İmmünolojik Faktörler
İmmün nedenli TGK, diğer basit etiyolojik sınıflandırmadan daha fazla dikkat toplamıştır. Bununla birlikte, çoğu olgunun tanı ve tedavisi için teknikler açık değildir (102,367-370). Önerilen immün-ilişkili TGK için çoğu tedavi deneysel olarak düşünülmelidir. Önceden de belirtildiği gibi, gelişen konseptusun paternal olarak kalıtılan gen ürünlerini ve doku spesifik farklılaşma antijenlerini içerdiği ve bu antijenlerin maternal tanınmasının meydana geldiği bilinmektedir (216-218). Tarihsel olarak, bu antijenlere hem uygunsuz olarak zayıf immün yanıtların hem de olağandışı kuvvetli yanıtların erken gebelik kaybı ile sonuçlanabileceği düşünülmüştür. Sonuç olarak, hem immün-uyarıcı hem de immünsüpresif tedaviler önerilmiştir.
İmmün-uyarıcı Tedaviler: Lökosit İmmünizasyonu
Maternal immün sistemin paternal ya da havuzlanmış donör lökositleri üzerindeki alloantijenler kullanılarak uyarılması immün TGK olan hastalar için önerilmiştir ve birçok raporda, bu tedavinin potansiyel terapötik değeri için olası mekanizmalar öne sürülmüştür (371-375). Bununla birlikte, hem bireysel klinik çalışmalar hem de meta analizler TGK olan hastalarda lökosit alloimmunizasyonunun etkinliği hakkında çelişkili sonuçlar bildirmişlerdir (25,364,365,372,376-379). Fikir birliğinin olmaması, en kesin olarak çalışma dizaynındaki, hasta seçimindeki ve tedavi protokollerindeki belirgin heterojeniteyi, ayrıca bu araştırmalara dahil edilen deneklerin tipik olarak az sayısını yansıtır. Açıklanamayan TGK olan hastalarda lökosit immunizasyonunun etkinliğini değerlendiren en büyük çalışmalardan biri Tekrarlayan Düşük (REMIS) çalışmasının bir parçasıdır (380). Bu büyük (tedavi kolunda 90’dan fazla hasta), prospektif, plasebo kontrollü, randomize, çift kör araştırma açıklanamayan TGK olan çiftlerde paternal lökosit immünizasyonunun etkinliğini göstermemiştir. Tekrarlayan gebelik kaybı için immün tedavinin iyi tasarlanmış 19 çalışmasından oluşan bir Cochrane derlemesinde, açıklanamayan TGK olan kadınlarda paternal ya da allojenik lökosit immünizasyonunun gebelik sonuçlarını değiştirdiğine dair bir kanıt bulunamamıştır (381). Lökosit immünizasyonu ayrıca anneye ve fetüse önemli riskler getirir (344,345,382). Graft-versus-host hastalığına, şiddetli IUGR, otoimmün ve izoimmün komplikasyonlara ilişkin çeşitli olgular bildirilmiştir (25,378,382-386). Ayrıca, paternal lökosit hazırlığındaki trombositlerin alloimmunizasyonu, ölümcül potansiyeli olan fetal trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Tekrarlayan abortus için bu tedavinin rutin kullanımı (ki en iyi ihtimalle, tedavi edilen 11 kadının birinde etkili olacak) şu anda klinik olarak doğrulanamamaktadır. Bu işlem sadece aydınlatılmış onam kullanılan uygun kontrollü bir çalışmanın parçası olarak uygulanmalıdır.
Diğer immün uyarıcı tedaviler önerilmiş ve terk edilmiştir. Sinsityotrofoblast mikrovillus plazma membran veziküllerini içeren intravenöz preparatlar, gebelikte normalde var olan anne kanı ile fetal hücre temasını taklit etmek için kullanılmıştır (387). Bu tedavinin etkinliği kanıtlanmamıştır (381,387,388). Ayrıca, TLX’in idyotip-anti-idyotip kontrol sisteminin parçası olduğu yanlış kanısına dayanan , üçüncü-parti seminal plazma suppozituarlarının kullanımı da denenmiştir (389,390). Tekrarlayan abortus için üçüncü-parti seminal plazma suppozituarlarının bilimsel olarak güvenilir gerekçesi yoktur ve kullanılmamalıdır.
