Over rezervi testlerinin amacı, overlerde kalan yumurtaların sayısını ve böylece de, ovaryan stimülasyona over yanıtını belirlemektir. Bu testler, over rezervi hakkında kadın yaşının bize verdiği bilgiden daha fazlasını vermelidir; örneğin 44 yaşındaki bir kadının prognozu kötüdür ve over rezerv testlerinin prognozu değiştirmeye katkısı pek fazla değildir. Genel olarak çoğu over rezerv testi, overlerin stimülasyona yanıtını daha çok, gebelik oranlarını daha az yansıtmaktadır çünkü günümüzde tüm testler yumurta kalitesinden çok yumurta sayısı hakkında daha çok bilgi vermektedir.
Over rezervini değerlendirmek amacıyla siklusun 3.gününde ölçülen FSH ve östradiol seviyeleri, inhibin B ve AMH seviyeleri, overlerdeki foliküllerin sayısı ile korele olan granüloza hücrelerinden hormon üretimini yansıtmaktadır. Transvajinal ultrason da, over hacminin veya antral folikül sayısının ölçümüyle, over rezervinin doğrudan belirlenmesinde kullanılmaktadır.
Over hacmi transvajinal US ile kolaylıkla ölçülmekte ve elipsoidin hacminin ölçümünde kullanılan formülle (overin boyu, yüksekliği ve eninin santimetre cinsinden ölçümünün 0,52 katı) kolaylıkla hesaplanabilmektedir; ölçümden ölçüme ve ölçen kişiler arasındaki değişkenlikleri (her ikisi için de % 7’nin altında) oldukça düşüktür. Ayrıca, aynı kadında siklustan siklusa değişkenlik göstermemektedir.
Kadın yaşı ilerledikçe, özellikle 35 – 37 yaştan sonra over hacmi azalmaktadır; 30 yaşın altında 6.6 ± 0.19 sm3, 30 -39 yaşta 6.1 ± 0.06 sm3, 40 – 49 yaşta ise 4.8 ± 0.03 sm3’tür. Over hacmi ile vücut ağırlığı veya parite arasında bir ilişki bulunamamıştır.
Yaşa göre düzeltme yapıldığında azalmış over hacminin, azalmış over yanıtını ve IVF sonrasında da azalmış gebelik oranlarını gösterdiği bildirilmiştir. Over hacmi 3 sm3’ün altında olduğunda siklus iptal oranlarının daha yüksek, elde edilen oositlerin daha az olduğu ve gebelik oranlarının düştüğü gösterilmiştir. Over hacmi 3 sm3olan kadınlarda 12 sm3 olanlara göre, < 8 matür oosit elde etme olasılığının % 380 arttığı ve gebelik oranlarının % 50 azaldığı bildirilmiştir. Over hacmi > 9 sm3 olduğunda ise siklus iptalinin nadir olduğu, toplanan oositlerin sayısının ve gebelik oranlarının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Over hacmi ölçümü, over rezervinin değerlendirilmesinde 3.gün FSH seviyesine göre daha üstün bulunmuştur.
Sigara içilmesi, overin fonksiyonel veya diğer kistleri de over hacmini etkileyen diğer faktörlerdir. Over kistleri sık görüldüğü ve bazal over hacminin yanlış olarak fazla ölçülmesine neden olduğu için, ölçüm sırasında kist dışındaki en küçük over hacmi ölçülmelidir. Oral kontraseptif kullanan kadınlarda gonadotropinlerin baskılanmasına bağlı olarak over hacmi küçük olabileceği için bu durumda, over hacmi over rezervinin değerlendirilmesinde kullanılmamalıdır.
Over rezervi ve antral folikül sayısı
Over hacmi ve antral folikül sayısı doğrudan korele olmasına rağmen, antral folikül sayısı, over rezervini değerlendirmede over hacminin ölçümüne göre daha üstündür. Antral folikül sayısını belirlemek için her iki over sistematik olarak taranmalı ve tüm foliküller sayılmalıdır. Sıklıkla 2 – 10 mm çapındaki foliküller sayılmakla birlikte bazı çalışmalarda antral folikül sayısının belirlenmesinde 2 – 5 mm çapındaki foliküller sayılmaktadır. Artan yaşla birlikte, antral folikül sayısı da azalmaktadır; sayı 20 yaşta 39 iken 40 yaşta 14’e düşmektedir. Antral foliküller 37 yaştan önce yılda % 4.8 oranında azalırken, 37 yaştan sonra yılda % 11.7 oranında azalmaktadır. Bu azalma, ölçümün menstrüel siklusun hangi gününde yapıldığından bağımsızdır ve histolojik olarak primordiyal foliküllerdeki azalmayı doğrudan yansıtmaktadır.
Günümüzde artık çoğu çalışmada, antral folikül sayısındaki azalmanın IVF sikluslarında daha yüksek siklus iptal oranları ve daha az sayıda oosit elde edilmesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Tek başına kadın yaşı ve over hacmi ile karşılaştırıldığında, 2 – 5 mm’lik folikül sayısının IVF sırasında elde edilen oosit sayısını daha doğru yansıttığı gösterilmiştir. Bir başka çalışmada da 278 IVF hastasında 2 – 10 mm’lik antral foliküllerin elde edilen oosit sayısı ile korele olduğu, yaş ve 3.gün FSH ile negatif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Antral folikül sayısı < 10 olduğunda siklus iptali riski anlamlı olarak artmaktadır (OR 4,71; % 95 CI 1,28 – 20,47). Bancsi ve ark 3.gün over hacmi, antral folikül sayısı ( 2- 5 mm), bazal FSH, östradiol ve inhibin B seviyelerini incelemişlerdir; stimülasyona kötü yanıt veren hastalarda (< 4 oosit veya siklus iptali durumunda), embryo başına implantasyon oranlarını ve devam eden gebelik oranlarını anlamlı olarak düşük bulmuşlardır. Antral folikül sayısının kötü over yanıtının en iyi göstergesi olduğu gösterilmiştir. Antral foliküllerin çapları karşılaştırıldığında, 10 mm’ye kadar olan foliküllerin 5 mm’ye kadar olanlarla yüksek oranda korele olduğu bulunmuştur (r=0.95; p < 0.001). Bununla beraber, …..
Şu ana kadar, hangi çaptaki foliküllerin antral folikül olarak kabul edildiğine ve hangi sayının azalmış antral folikül sayısını yansıttığına ilişkin kabul edilmiş bir standart yoktur. Bazı çalışmalarda 2 – 5 mm’lik, bazılarında da 2 – 10 mm çapındaki foliküller kriter olarak alınmıştır. Azalmış over rezervini tanımlamada bazı araştırmacılar < 3 folikülü, bazıları ise < 10 folikülü kullanmışlardır. Sensitivite, spesifisite, pozitif ve negatif prediktif değerler daha düşük cutofflarda iyileşmektedir ancak bu da doğal olarak antral folikül sayısının sensitivitesini azaltmaktadır.
Genel olarak, antral folikül sayısı, tedavi sonrası gebelik olup olmayacağını belirlemekten çok kötü over yanıtını belirlemektedir. Yine, antral folikül sayısı, oosit kalitesinden çok oosit sayısını belirlemektedir. Tüm çalışmaların toplandığı bir metaanalizde, antral folikül sayısının kötü over yanıtını predikte etmede 3.gün FSH düzeyinden daha iyi bir test olduğu ve bu amaçla kullanımının orta derecede yararlı olduğu gösterilmiştir. Hiçbir test gebeliği predikte etmede yeterince iyi değildir. Bu nedenle, en iyisi, bu testin siklus iptali ve elde edilebilecek oosit sayısını tahmin etmede ve hastaların bilgilendirilmesinde kullanılmasıdır.
Hasta bilgilendirilmesinde kullanımının yanı sıra, sınırlı sayıda çalışma, bu bilginin ovaryan stimülasyon yönteminin seçimine etkili olabileceğine dikkati çekmiştir. Sharara ve McClamrock, over hacmi < 3 sm3 olan IVF hastalarında stimülasyon protokolünü mikrodoz flare olarak değiştirmişlerdir. Over hacmi küçük olan grupta daha yüksek FSH seviyelerine, siklus iptal oranlarına, daha uzun stimülasyon sürelerine ve anlamlı olarak daha az oosit elde edilmesine rağmen, klinik gebelik (% 45.8’e karşı % 43.5) ve implantasyon (% 18.9’a karşı % 19.4) oranları her iki grupta (over hacmi < 3 sm3 ve > 3 sm3 olan) bulunmuştur. Randomize bir çalışma olmamasına rağmen bu veriler, over hacminin küçük olması durumunda daha agresif bir protokolün, belki de mikrodoz flare protokolünün seçilebileceğini göstermektedir.
Azalmış over yanıtının belirlenebilmesinin yanı sıra, over morfolojisinin sonografik olarak değerlendirilmesi aşırı over yanıtının öngörülmesinde kullanılabilir. Oral kontraseptif veya GnRH analoğu ile hazırlığı takiben stimülasyon öncesinde, 3 boyutlu US ile over hacmi ölçüldüğünde, ovaryan hiperstimülasyon sendromu gelişen hastalarda over hacmi gelişmeyenlere göre anlamlı olarak daha büyük bulunmuştur (11.3 ± 4.9 sm3’ karşı 8.9 ±3.7 sm3). Over hacmi < 10 sm olan kadınlarda OHSS riski %10 iken, > 10 sm olanlarda % 23.5 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, stimülasyon öncesinde bazal over hacminin büyük bulunması durumunda doz ayarlaması ve dikkatli takip ile OHSS’nin önlenebileceği öne sürülmüştür.
Ultrason ve polikistik over sendromu
Transvajinal US’nin bir diğer kullanımı polikistik over sendromunun tanısıdır. Tanıda kullanılan 3 kriterden 1’i ultrasonografik kriterdir; tek bir planda overde 2 – 9 mm çapında 12 veya daha fazla sayıda folikül izlenmesi ve/veya over hacminin 10 sm3’nin üzerinde olması. Bir overin bu tanıma uyması ultrasonografik tanı kriteri olarak yeterlidir. Ultrasonun yapıldığı anda oral kontraseptif kullanılmıyor olması ve büyük bir kist varsa US’nin tekrarlanması gerekmektedir. Polikistik over sendromu olan kadınlarla genç oldukları için çok sayıda folikülü olan kadınların ayırt edilmesi zor olabilmektedir. Ovaryan stromal alanın ve ekojenitesinin artışı polikistik over sendromu ile uyumlu diğer ultrason bulgularıdır. Stromal ekojenitenin artışı, pratik olarak, myometrium ekojenitesine eşit veya daha ekojen olarak tanımlanmaktadır. Polikistik overlerde tipik olarak kan akımında artış ve vasküler dirençte azalma olduğu saptanmıştır ancak tanısal değeri henüz kanıtlanmamıştır.
Ovaryan endometriomalar
Endometriomalar infertil kadınlarda sıktır ve ultrasonda persistan, diffüz düşük seviyede internal ekojenite içeren sıklıkla uniloküle kitleler şeklinde görülürler. Kist duvarında sık olarak hiperekoik odaklar görülür ve Doppler akımları incelendiğinde sadece kist duvarında periferal kan akımı izlenir. Overler cul de sac’ta birbirine yapışık halde görülebilir. Hemorajik korpus luteum kistleri de endometriomalara benzer görüntü verebilirler ancak endometriomaların aksine genellikle takipte regrese olurlar. Gözlemsel çalışmaların bir metaanalizinde, IVF sikluslarında endometrioma varlığında sayı olarak, ortalama 1.7 daha az oosit elde edildiği görülmüştür. Bununla beraber, endometriomalar IVF’te gebelik oranlarını etkilememektedir. Endometriomaların cerrahi olarak çıkarılmasının elde edilecek oosit sayısını artıracağına ilişkin veri yoktur. Aksine, kist eksizyonunda kist duvarı ile birlikte normal over dokusunun da kaybedildiği patolojik olarak doğrulanmıştır.
Ultrasonun foliküler büyümenin izlenmesinde kullanımı
Ultrason, overlerde tanısal amaçlı kullanımının yanı sıra, özellikle ovulasyon indüksiyonunda olmak üzere tedavi sikluslarının izlenmesinde de kullanılmaktadır. Kontrollü ovaryan hiperstimülasyon sırasında oosit olgunluğunu, elde edilmesini ve siklus başarısını optimize edebilmek için hCG uygulamasının zamanlamasının ayarlanmasında kullanılmaktadır.
1
Doğal siklusta, dominant folikül siklusun 8 ila 12.günlerinde seçilmiş kohortun içinden öne çıkar ve ovulasyona kadar günde 1 – 2 mm büyür. Foliküller siklusun 13 ila 14.günlerinde LH surge’ü ile tipik olarak 20 – 24 mm çapa ulaşır. Folikül büyümesi reprodüktif çağdaki daha ileri yaştaki kadınlarda daha yavaş olma eğilimindedir. Paradoks olarak, ileri yaştaki kadınların folikülleri siklusun erken dönemlerinde daha büyük olmaya eğilimlidir. Bu kadınlarda, muhtemelen yüksek FSH seviyelerine bağlı olarak, foliküler büyüme bir önceki siklusun luteal fazında başlamakta, böylece de menstruasyon sırasında büyümekte olan bir folikül görülmektedir. Bu da foliküler fazın ve dolayısı ile siklusun kısalmasına neden olmaktadır. Bütün bu nedenlerden dolayı, daha ileri yaştaki kadınlarda menstruasyondan hemen sonra yapılan US’de ovaryan stimülasyona başlanacağında daha fazla sayıda bazal over kisti görülmektedir. Bazal over kistleri azalmış over rezervinin göstergesi olduğu için prognozun kötü olduğunu göstermektedir.
Stimüle foliküller doğal siklusa zıt olarak daha hızlı büyüme eğilimindedir. Foliküller stimülasyon başlandıktan sonra günde ortalama 2 mm büyümektedir. Oosit elde edilme oranı 18 – 20 mm çapındaki foliküllerde en yüksektir (%83,5). Folikül çapı < 12 mm ve 24 mm olduğunda bu oran düşmektedir. İmplantasyon ve gebelik oranları da büyük foliküllerden alınan oositlerden elde edilen embryolarda daha fazladır. Örneğin bir çalışmada, < 16 mm çapındaki foliküllerden alınan oositlerle anlamlı oranda daha az gebelik olutuğu bulunmuştur. Bu sonuçlar Bergh ve ark’nın daha sonra yaptıkları çalışmanın sonuçları ile uyumludur; fertilizasyon ve gebelik oranları >16 mm çaplı foliküllerden alınan oositlerle < 16 mm olanlara göre daha yüksek bulunmuştur (sırası ile: % 71,4 vs 58,2 ve % 47 vs % 14, p < 0,05). Bu farkın ICSI sikluslarında daha az olduğu görülmüştür. Bu nedenle çoğu IVF merkezinde hCG uygulaması için folikül çapının 17 – 18 mm olması beklenmektedir. Bu da ovulasyon indüksiyonu sikluslarında foliküler gelişimin izlenmesinin önemini göstermektedir. Diğer bir nedeni de tabi ki gonadotropin + IUI / ZK sikluslarında overlerin aşırı uyarılmasının ve çoğul gebeliklerin önlenmesidir.
Gonadotropin kullanılan sikluslarda ultrasonun değeri gösterilmiş olmasına karşın klomifen sitratla stimüle sikluslardaki kullanımı tartışmalıdır. Çok sayıda çalışmada, gebelik oranlarını değiştirmediği ve tedavi maliyetlerini artırdığı için, klomifenle indüklenen sikluslarda ultrasonun rutin kullanılmaması gerektiği sonucuna varılmıştır. Ultrasonun daha çok, ovulasyonu gösterilemeyen veya ovule olduğu halde çok sayıda klomifenle indüklenmiş siklusta gebelik elde edilemeyen hastalarda kullanılması önerilmiştir. Bu vakalarda TVUS, ovulasyonu tetiklemek için hCG uygulamasının zamanlanmasının ayarlanmasında yardımcı olabilmektedir. Klomifen sitratın antiöstrojenik etkileri nedeniyle, tekrarlayan sikluslardan sonra endometriyum midsiklusta çok ince hale gelebilmektedir. Bu olgularda tedavi protokolünün değiştirilmesi düşünülebilir.
Foliküler vaskülarite
Overlerde kan akımının değerlendirilmesi mümkündür ve son yıllarda bu amaçla en sık kullanılan yöntem power Doppler incelemesidir. Doğal siklusta, dominant folikülü içeren overde geç foliküler fazda ovaryan kan akımı artmaktadır. Ovulasyondan sonra, corpus luteuma kan akımında daha fazla artış görülmektedir. Araştırmacılar ovaryan foliküllerdeki kan akımındaki değişikliklerin oosit kalitesini etkileyip etkilemediğini değerlendirmeye çalışmışlardır. Bazıları, damarlanması çok olan foliküllerden alınan oositlerden elde edilen embryoların daha iyi kalitede olduklarını ve daha yüksek gebelik oranları elde edildiğini ileri sürmüştür. Bununla beraber, diğerleri bu ilişkiyi gösterememiştir. IVF siklusundaki çoğu folikülün (> % 65) vaskülaritesinin iyi olduğunun altının çizilmesi gerekmektedir. Ayrıcai iyi vaskülarize foliküller genellikle daha büyüktür. Basitçe folikül büyüklüğünün belirlenmesinin mi yoksa daha zaman alıcı olan kan akımının ölçümünün tedavi sonuçlarını öngörmede daha etkili olduğu konusu açık değildir. Bu nedenle şu an için ovaryan veya foliküler kan akımının değerlendirilmesi deneysel aşamada kalmaktadır. Ekstra zaman gerektirmesi ve kan akımının değerlendirmesinin subjektif olması nedeniyle, günümüzdeki teknolojik imkanlarla bu yöntemin rutin kullanıma girmesi mümkün görünmemektedir. Bununla beraber, bir IVF siklusunda en iyi oosit ve embryonun elde edilip transferinin yapılmasına gidildiği düşünülürse, araştırma safhasındaki bu alan önemini korumaktadır.
